Ataxias Progressivas
A ataxia, que significa a perda de coordenação dos movimentos musculares voluntários, é um sintoma que faz parte do quadro clínico de numerosas doenças que comprometem o sistema nervoso. A perda de coordenação pode afetar os membros, a fala, os movimentos dos olhos ou de outras regiões do corpo. Os sintomas geralmente decorrem de disfunções do cerebelo (parte do cérebro responsável pela coordenação motora), lesões na medula espinhal, neuropatia periférica ou de uma combinação desses fatores. As ataxias podem ser hereditárias ou adquiridas. As ataxias adquiridas geralmente ocorrem em indivíduos que não têm histórico familiar de ataxia e podem ter causas diversas tais como trauma craniano, alguns tipos de câncer, a exposição a certas drogas, o alcoolismo ou a deficiência de determinadas vitaminas. As ataxias hereditárias são causadas por uma anormalidade genética e são também conhecidas como ataxias progressivas porque os sintomas costumam se agravar com o passar do tempo.
Existem diversos tipos de ataxias hereditárias, que são classificadas pelo modo de herança que pode ser autossômico dominante (a doença se manifesta devido à alteração em um dos dois alelos de um gene); autossômico recessivo (a manifestação da doença só ocorre na presença de mutações nos dois alelos do mesmo gene); ligado ao X (o gene alterado está localizado no cromossomo X) ou mitocondrial (a mutação ocorre no DNA das mitocôndrias, organelas presentes no citoplasma das células que são importantes para a respiração celular e possuem seu próprio DNA). As formas mais comuns são as autossômicas dominantes e as autossômicas recessivas.
Quadro Clínico
As ataxias hereditárias são doenças degenerativas que costumam progredir ao longo dos anos. Os sinais clínicos observados, a idade de início dos sintomas, a velocidade de progressão da doença e a intensidade do quadro clínico dependem do tipo de ataxia Entretanto, são freqüentemente observadas variações entre famílias com o mesmo tipo de ataxia e até mesmo entre os afetados de uma mesma família. Essas variações, associadas à freqüente sobreposição de sinais clínicos entre os diferentes tipos de ataxia hereditária, podem dificultar o diagnóstico clínico em muitos casos.
Tipicamente, os sintomas iniciam com a alteração do equilíbrio e a diminuição da coordenação motora, que pode afetar os movimentos dos braços e das pernas e causar dificuldades na articulação das palavras (disartria). A dificuldade de locomoção manifesta-se pelo modo de andar característico, com os pés afastados, para compensar a falta de equilíbrio. A falta de coordenação de braços e pernas pode afetar a capacidade de realizar tarefas que requerem controle motor mais preciso tais como comer e escrever. Alterações nos movimentos oculares podem ser observadas em algumas formas de ataxia. Com a progressão da doença, podem ocorrer dificuldades na deglutição, total incoordenação motora e incapacidade física.
De um modo geral, os sintomas das ataxias recessivas costumam ter início na infância, enquanto que as ataxias dominantes comumente se manifestam na idade adulta. A maior parte das ataxias com herança autossômica dominante faz parte de um grupo de doenças genéticas neuro-degenerativas genericamente chamadas de ataxias espinocerebelares, que apresentam similaridade de quadro clínico e se caracterizam por uma perda progressiva dos neurônios (células nervosas) do cerebelo, com comprometimento variável das células da base do cérebro e da medula espinhal.
Nas ataxias com herança autossômica recessiva o quadro clínico típico da ataxia está geralmente associado a outros sinais clínicos, que variam conforme a alteração genética presente. Existem diversos tipos de ataxia recessiva, sendo os tipos mais freqüentes a ataxia de Friedreich e a ataxia-telangiectasia. Na ataxia de Friedreich, o quadro clínico de ataxia em geral tem início antes dos 25 anos de idade e está associado à diminuição ou ausência de reflexos nos membros inferiores, dificuldade em localizar seus pés e mãos no espaço (senso de posição prejudicado), curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose), cavidade alta nos pés (pés cavus) e dedo do pé em martelo. Na ataxia telangiectasia, os sintomas iniciam entre um e quatro anos de idade e estão associados à presença de telangiectasias na conjuntiva, imunodeficiência e susceptibilidade aumentada ao desenvolvimanto de câncer, especialmente leucemias e linfomas.
Tipicamente, os sintomas iniciam com a alteração do equilíbrio e a diminuição da coordenação motora, que pode afetar os movimentos dos braços e das pernas e causar dificuldades na articulação das palavras (disartria). A dificuldade de locomoção manifesta-se pelo modo de andar característico, com os pés afastados, para compensar a falta de equilíbrio. A falta de coordenação de braços e pernas pode afetar a capacidade de realizar tarefas que requerem controle motor mais preciso tais como comer e escrever. Alterações nos movimentos oculares podem ser observadas em algumas formas de ataxia. Com a progressão da doença, podem ocorrer dificuldades na deglutição, total incoordenação motora e incapacidade física.
De um modo geral, os sintomas das ataxias recessivas costumam ter início na infância, enquanto que as ataxias dominantes comumente se manifestam na idade adulta. A maior parte das ataxias com herança autossômica dominante faz parte de um grupo de doenças genéticas neuro-degenerativas genericamente chamadas de ataxias espinocerebelares, que apresentam similaridade de quadro clínico e se caracterizam por uma perda progressiva dos neurônios (células nervosas) do cerebelo, com comprometimento variável das células da base do cérebro e da medula espinhal.
Nas ataxias com herança autossômica recessiva o quadro clínico típico da ataxia está geralmente associado a outros sinais clínicos, que variam conforme a alteração genética presente. Existem diversos tipos de ataxia recessiva, sendo os tipos mais freqüentes a ataxia de Friedreich e a ataxia-telangiectasia. Na ataxia de Friedreich, o quadro clínico de ataxia em geral tem início antes dos 25 anos de idade e está associado à diminuição ou ausência de reflexos nos membros inferiores, dificuldade em localizar seus pés e mãos no espaço (senso de posição prejudicado), curvatura da espinha dorsal (cifoscoliose), cavidade alta nos pés (pés cavus) e dedo do pé em martelo. Na ataxia telangiectasia, os sintomas iniciam entre um e quatro anos de idade e estão associados à presença de telangiectasias na conjuntiva, imunodeficiência e susceptibilidade aumentada ao desenvolvimanto de câncer, especialmente leucemias e linfomas.
Causas genéticas
Ataxia espinocerebelar
Já foram identificados mais de 25 genes cujas mutações causam as diferentes formas de ataxia espinocerebelar. Dentro da seqüência de DNA de muitos desses genes existe uma região em que ocorre uma repetição de trinucleotídeos (segmento de três nucleotídeos de DNA repetido muitas vezes). Nos indivíduos afetados, um desses genes pode apresentar um aumento anormal (expansão) do número de trinucleotídeos, o que causa o aparecimento dos sintomas. Observou-se ainda que, nas famílias de afetados, essa expansão pode aumentar de uma geração para outra. Esse aumento da expansão de trinucleotídeos de uma geração para outra causa um fenômeno conhecido como antecipação, que consiste na manifestação mais grave e mais precoce da doença com o passar das gerações.
Ataxia de Friedreich
A ataxia de Friedreich é causada por mutações em ambas as cópias do gene FXN, que codifica para uma proteína denominada de frataxina. A mutação presente em cerca de 95% dos casos é uma expansão da repetição de trinucleotídeos (GAA)n.
Testes genéticos e aconselhamento genético
Ataxia espinocerebelar
Já existem testes moleculares para diversas formas de ataxia espinocerebelar. Uma vez que a distinção clínica entre as várias formas de ataxia espinocerebelar é praticamente impossível, a realização desses testes permite confirmar o diagnóstico e identificar a forma de ataxia espinocerebelar que o paciente apresenta. Daí a importância de se realizar esses exames moleculares em todos os pacientes que apresentem sintomas sugestivos de ataxia espinocerebelar, especialmente naqueles casos em que a história familial sugerir uma herança autossômica dominante. Assim como em outras doenças com padrão de herança autossômico dominante, indivíduos de ambos os sexos são igualmente afetados e o risco de que um filho ou filha de um afetado apresente a mesma doença é de 50%.
Ataxia de Friedreich
A expansão (GAA)n no gene da frataxina pode ser detectada pela análise do DNA utilizando a técnica de PCR. Em se tratando de uma doença de herança autossômica recessiva, o risco de recorrência da ataxia de Friedreich é de 25% para cada gravidez de um casal com um filho afetado.
O Centro de Estudos do Genoma Humano oferece exames moleculares para o diagnóstico de ataxias progressivas e também aconselhamento genético para as famílias dos afetados.
Centro de Estudo do Genoma Humano
Fonte: http://genoma.ib.usp.br/pesquisas/doencas_ataxias-progressivas.php
Colaboração:
Profª Camila Sotello
O Centro de Estudos do Genoma Humano oferece exames moleculares para o diagnóstico de ataxias progressivas e também aconselhamento genético para as famílias dos afetados.
Centro de Estudo do Genoma Humano
Fonte: http://genoma.ib.usp.br/pesquisas/doencas_ataxias-progressivas.php
Colaboração:
Profª Camila Sotello
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